|
Введение
Медикаментозное воздействие, существенным компонентом которого является
психофармакотерапия, продолжает оставаться, наряду с психотерапией
и социо-реабилитационной помощью, одной из неотъемлемых составляющих
("стержнем") лечебного процесса в наркологии [1]. С учетом
того, что только учтенные, т.е. обратившиеся за помощью, больные алкоголизмом
(2млн. 381тыс. в 1996г) составляют почти 2% населения России, а также
того, что растет число алкогольных психозов [2], особую значимость
приобретает появление в арсенале лекарственных средств борьбы с алкоголизмом
новых, высокоэффективных и безопасных препаратов. Об этом же говорит
и тот факт, что согласно новейшим исследованиям [9] риск самоубийства
при диагнозе алкогольной зависимости (7%) выше, чем аналогичные показатели
для аффективных расстройств (6%) и шизофрении (4%).
Направленность применения препаратов
Анализируя особенности использования фармакологических препаратов
при лечении алкоголизма специалисты [4, 5] выделяют следующие основные
направления их применения:
· изменение фармакологического эффекта алкоголя,
· снятие проявлений абстиненции,
· устранение влечения к алкоголю (т. н. "антикревинговое"
действие),
· лечение психических нарушений, вызванных действием алкоголя,
· лечение сопутствующих (не вызванных алкоголем) психических расстройств.
С учетом этих основных направлений в настоящем обзоре будут рассмотрены
различные аспекты клинического применения новых для российских наркологов
психотропных препаратов: антидепрессанта ципрамила (циталопрама),
наиболее селективного ингибитора обратного захвата серотонина, а также
тиоксантенового нейролептика - флюанксола (флупентиксола). Эти препараты
были официально зарегистрированы в России в 1997г., хотя в зарубежной
психиатрической и наркологической практике они используются уже не
один год.
Использование антидепрессантов при лечении алкоголизма
Антидепрессанты различной структуры традиционно широко применяются
в наркологической практике, в частности, при лечении алкоголизма.
Это связано прежде всего с высокой коморбидностью (т.е. сосуществованием)
алкоголизма и депрессивных расстройств. Этот давно известный эмпирический
факт был подтвержден в ходе ряда крупных популяционных исследований.
Так, при обследовании 42862 взрослых лиц в США у 32,5% больных с диагнозом
большая депрессия устанавливался также диагноз зависимости от алкоголя
[6]. Сходные цифры - 30,5% коморбидности большой депрессии и зависимости
от алкоголя были получены в Канаде [7]. Еще в одном популяционном
исследовании диагноз коморбидного аффективного расстройства был установлен
28,1% больных с диагнозом алкогольной зависимости [8].
Среди антидепрессантов, применяющихся при лечении алкоголизма, наиболее
часто назначаются препараты, относящиеся к группе трициклических (ТЦА),
а также селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).
СИОЗС, появившиеся в 1980-х, сразу же начали активно использоваться
в наркологической практике, вероятно, в силу того, что при сопоставимой
с ТЦА антидепрессивной активности, они обладали менее выраженным побочным
действием и потенциалом к интеракциям [14], а также, как было обнаружено
в ряде исследований, непосредственно уменьшали влечение к алкоголю
и уровень его потребления [12,15,16]. Потенциальные механизмы влияния
СИОЗС на влечение к алкоголю могут быть объяснены с помощью гипотезы
о центральной серотониновой недостаточности при алкоголизме [17,18].
Ципрамил (Ц), являясь селективным ингибитором обратного захвата серотонина,
представляет немалый интерес и как препарат эффективно воздействующий
на депрессивные расстройства, и как средство уменьшающее влечение
к алкоголю. Ц принимается один раз в день, его суточная доза обычно
не превышает 20 мг, лишь в случаях тяжелых депрессий рекомендуется
повышение дозировки до 40 - 60 мг [13].
Ц прежде всего характеризуется высокой антидепрессивной активностью.
Процент респондеров (т.е. больных с выраженным улучшением) на терапии
циталопрамом в общей практике доходит до 75 - 81% [19, 20]. При этом
по быстроте наступления эффекта (у Ц он проявляется через 7 - 10 дней
после начала терапии) препарат превосходит некоторые другие СИОЗС.
Так, в ходе сравнительного исследования было установлено, что через
2 недели после начала лечения у 27% больных, принимавших Ц, было зафиксировано
выраженное улучшение, в то время как среди получавших флуоксетин улучшение
отмечалось всего в 16% случаев (р=0.034) [19].
Лечение депрессий при алкоголизме в силу сочетанности патологии предъявляет
особые требования к переносимости и безопасности применяемого антидепрессанта.
В этом плане циталопрам имеет ряд преимуществ как перед традиционными
ТЦА, так и перед другими СИОЗС. Ц является наиболее селективным ингибитором
обратного захвата серотонина из всех известных в настоящее время антидепрессантов
[10], при этом высокая избирательность воздействия определяет крайне
незначительное влияние препарата на норадренергическую и дофаминергическую
системы. Препарату свойственен и минимальный аффинитет к адренорецепторам,
гистаминовым и дофаминовым рецепторам [11]. Подобные фармакологические
свойства циталопрама определяют благоприятный профиль его побочного
действия, в частности, значительно менее выраженные, по сравнению
с ТЦА, сердечно-сосудистые и антихолинергические проявления в виде
ортостатической гипотензии, нарушений ЭКГ, сухости во рту или тремора
[21]. Следует подчеркнуть, что выраженность побочных эффектов в процессе
терапии Ц уменьшается [22]. Важно отметить, что меньшими, чем у других
препаратов связыванием с белками плазмы и ингибированием фермента
печени - цитохрома Р-450 определяется крайне незначительный потенциал
для лекарственного взаимодействия Ц [22].
Особо привлекательным для применения в наркологической практике Ц
делает то, что он не взаимодействует с алкоголем [23], практически
не угнетает когнитивные и психомоторные функции [24], прекращение
его приема не сопровождается развитием проявлений синдрома отмены
[25], даже значительная передозировка (максимально зарегистрирован
прием 5200 мг, т.е. 260 суточных доз) не приводит к летальному исходу
[26].
Еще одной проблемой при алкоголизме является наличие коморбидной тревоги,
а также панических расстройств [49]. Ц рассматривается как перспективное
средство для лечения подобного рода психической патологии. Его воздействие
на панические атаки было зафиксировано в ходе недавнего большого (n=475),
плацебо-контролируемого исследования [50].
Как уже было отмечено выше в конце 1980-х - начале 1990-х годов были
получены обнадеживающие результаты по применению СИОЗС, в частности,
Ц, для уменьшения влечения к алкоголю [12,15,16]. В последующих исследованиях
были получены данные, способствовавшие уточнению особенностей действия
Ц на влечение к алкоголю и количество принимаемого алкоголя. Было
обнаружено, что более выраженный эффект (уменьшение влечения и количества
ежедневно принимаемого алкоголя) циталопрама наблюдался в случаях
умеренного злоупотребления алкоголем [27, 28], а также то, что в части
случаев эффект уменьшался при длительном применении препарата [28].
Интересные результаты были получены при лечении Ц больных алкоголизмом
в Финляндии и Италии. В финском исследовании [30] с использованием
плацебо-контроля Ц назначался на протяжении 3 месяцев больным алкоголизмом,
у большинства из которых (68%) заболевание было расценено как тяжелое
(алкоголизм 2 типа, Irwin [29]). Через месяц после окончания терапии
19% больных полностью воздерживалось от приема алкоголя (до лечения
максимальный период воздержания от алкоголя не превышал одной недели),
а в 26% случаев родственники больных сообщали о значительном улучшениии.
Результаты исследования в Италии оказались еще более обнадеживающими
[31]. Ципрамил (20 мг/сут) и флювоксамин (150 мг/сут) были назначены
соответственно 33 и 25 больным с диагнозом алкогольной физиологической
зависимости (по DSM-IV). Исследование с плацебо-контролем продолжалось
16 недель. Оба препарата показали высокую противоалкогольную эффективность:
к концу исследования около 60% больных в обеих группах воздерживались
от приема алкоголя, что существенно отличало их от контрольной группы,
принимавших плацебо (р=0.04). Более того у больных на фоне назначенного
циталопрама довольно быстро и значительно снижалось влечение к алкоголю.
Хотя флювоксамин также уменьшал влечение к алкоголю, это происходило
медленнее и не столь выражено как при использовании Ц.
Оценивая эффективность использования СИОЗС как средства воздействия
на влечение к алкоголю ряд авторов справедливо замечают, что результаты
этих работ могли быть более определенными в случае, если бы в ходе
исследований учитывались различные подтипы алкоголизма [32,33].
Таким образом, как показывают литературные данные антидепрессант Ц
может применяться не только для лечения коморбидных депрессивных расстройств,
но и как антикревинговое средство, непосредственно влияющее на влечение
к алкоголю.
Место Флупентиксола в терапии алкоголизма
Второе из представленных в данном обзоре психотропных средств, нейролептик
Флюанксол (Ф), являющийся производным тиоксантена, может использоваться
при терапии сопутствующих алкоголизму психических нарушений (депрессий
и шизофрении), а также для снятия проявлений алкогольной абстиненции.
Воздействие Ф на симптомы абстиненции было отчетливо продемонстрировано
в ходе исследования проводившегося в Швеции на протяжении почти 4
лет [34]. Всего флупентиксол назначался 225 больным алкоголизмом,
находившихся в состоянии абстиненции. Ф давался перорально в каплях
в виде однократной дозы в 80 мг. Уже через 2 - 3 часа проявлялось
выраженное седативное действие препарата, которое продолжалось 2 -
3 суток. Больные, особенно в первый день, много спали или находились
в состоянии сонливости. Помимо седативного препарат оказывал также
и выраженное анксиолитическое действие, что было важным в подобных
случаях. Эффективность воздействия Ф на основные симптомы абстиненции
в 57% случаев оценивалась как высокая, еще в 31% случаев - как средняя.
Авторы отмечают "удивительно" редкое развитие экстрапирамидных
симптомов, хотя 80 мг для препарата является высокой дозой.
Именно в зависимости от дозировки проявляются различные клинические
эффекты Ф, который характеризуется широтой спектра своей фармакологической
активности [3]. Так, Ф в малых дозах (до 3 мг) обладает отчетливым
антидепрессивным [35], противотревожным [36] и активирующим [40] действием,
редуцирует психосоматические симптомы [44]. Ф в малых дозах сравнивался
при лечении депрессий с такими антидепрессантами как амитриптилин
[37], нортриптилин [36], миансерин [38], флювоксамин [47] и показал
равную с ними антидепрессивную активность. Следует отметить, однако,
что во всех этих исследованиях речь шла о лечении амбулаторного контингента
больных с неглубокими депрессиями невротического уровня. По выраженности
анксиолитического действия Ф приравнивался к диазепаму [36]. Было
отмечено и активирующее, "энергизирующее" действие препарата
[40]. Таким образом, обладая мягким антидепрессивным, противотревожным
и активирующим действием Ф может применяться для лечения неглубоких
коморбидных депрессий, в том числе и с наличием апатии и/или тревоги,
у больных алкоголизмом.
Возможным объяснением наличия антидепрессивного эффекта у Ф служит
профиль воздействия препарата на рецепторы, где аффинитет к D2 дофаминовым
рецепторам, столь типичный для классических нейролептиков, сочетается
с блокадой D1 дофаминовых рецепторов и влиянием на серотониновые 5-HT2
рецепторы, что сближает Ф с атипичными нейролептиками [43].
Необходимо отметить, что при лечении неглубоких депрессий Ф в малых
дозах даже обладает известными преимуществами перед классическими
антидепрессантами. Во-первых, он превосходит их по быстроте развития
антидепрессивного действия, которое проявляется у него уже на 2-3
день после начала приема [39]. Во-вторых, Ф в малых дозах практически
не нарушает психомоторное функционирование [42]. В-третьих, у флупентиксола
менее выражены побочные эффекты [36] и, наконец, он более безопасен,
чем ТЦА при передозировке [35].
Особый интерес представляют исследования воздействия различных психофармакологических
средств на суицидальное поведение и повторное совершение самоповреждений.
Так, в недавнем исследовании в Великобритании было обнаружено, что
флупентиксол депо значительно уменьшает риск повторных тяжелых самоповреждений
у лиц, тяготеющих к такому паттерну поведения [45]. Ф в малых дозах
также уменьшал число повторных суицидальных попыток по сравнению с
плацебо, в то время как некоторые антидепрессанты, в частности, мапротилин,
напротив, ассоциировались с учащением таких попыток, несмотря на наличие
у них противорецидивного действия [46].
В средних дозах (3 - 40 мг) флупентиксол проявляет собственно антипсихотическое
действие, редуцируя бред и галлюцинации, а также оказывает воздействие
на негативную симптоматику [3]. С учетом того, что больным шизофренией
свойственен повышенный риск развития злоупотребления алкоголем, Ф,
в том числе в форме депо-инъекций, показан для лечения таких "смешанных"
случаев [41].
Ф деканоат (депо-инъекции) изучался и в качестве средства воздействия
на кокаиновую наркоманию [48]. Авторы исследования пришли к выводу,
что Ф значительно снижает собственно влечение к наркотику (антикревинговое
действие).
Заключая этот краткий анализ литературы, следует заметить, что отсутствие
ссылок на работы российских психиатров и наркологов объясняется тем
фактом, что история клинического применения Ц и Ф в России насчитывает
немногим более одного года и лишь сейчас подводятся итоги первых,
пока немногих самостоятельных исследований этих интересных и перспективных
препаратов, расширяющих возможности терапии как психической, так и
наркологической патологии.
Литература:
1 Иванец Н. Н. Современная концепция терапии наркологических заболеваний.
В кн. Лекции по клинической наркологии. М, 1995, с.109
2 Шамота А.З., Русских Н.Н. Динамика алкоголизма в России в последнее
десятилетие. Мат. Международной конференции психиатров. М, 1998 с.
351
3 Аведисова А.С. Флюанксол: особенности применения в клинической практике
(обзор иностранной литературы). Рос. Психиатрический Ж. 1998, 1, 50-54
4 Litten RZ, Allen JP, Pharmacotherapies for alcoholism: Promising
agents and clinical issues. Alcohol Clin Exp Res, 1991, Vol.15, N4,
p 620-33
5 Miller NS, Pharmacotherapy in alcoholism. J Addict.Dis, 1995 (1):
23-46
6 Grant BF, Harford TC, Comorbidity between DSM-IV alcohol use disorders
and major depression: results of a national survey. Drug Alcohol Depend,
1995, 39, 197-206
7 Spaner D et al, Major depressive disorder. Acta Psychiatr Scand
1994, 77, (Suppl. 376), 7-15
8 Ross HE, DSM-III alcohol abuse and dependence and psychiatric comorbidity
in Ontario. Drug Alcohol Depend, 1995, 39, 111-28
9 Inskip HM, et al Lifetime risk of suicide for affective disorder,
alcoholism and schizophrenia. Brit J Psychiatry, 1998, 172, 35-37
10 Hyttel J, Pharmacological characterization of selective serotonin
reuptake inhibitors (SSSIs). Int Clin Psychopharmacology, 1994, 9
suppl 1: 19-26
11 Framton M, Citalopram: a review of pharmacology and clinical efficacy.
J Serotonin Research, 1997, 4, 29-45
12 Gorelick DA, Serotonin uptake blockers and the treatment of alcoholism.
Recent Dev Alcohol, 1989, 7, 267-81
13 Labbate LA et al, Citalopram - the latest FDA-approved SSRI antidepressant:
pharmacology and potential uses. International Drug Therapy Newsletter,
1999, Febr, 34, 2: 9-16
14 Soyka M et al, Antidepressiva bei alcoholabhangidkeit. Neue Befunde
su Indikationen, Interaktionen ud Effizienz. Psychopharmakotherapie,
1997, 4(4): 138-144
15 Naranjo CA et al, The serotonin uptake inhibitor citalopram attenuates
etanol intake. Clin Pharmacol Ther, 1987, 41: 266-74
16 .Naranjo CA et al, Citalopram decreases desirability, liking, and
consumption of alcohol in alcohol-dependent drinkers. Clin Pharmacol
Ther, 1992, 51: 729-39
17 Farren CK, Serotonin and alcoholism: Clinical and experimental
research. J Serotonin Res, 1995, 2(1): 9-26
18 Lejoyeux M, Use of serotonin (5-hydroxytryptamine) reuptake inhibitors
in the treatment of alcoholism.
19 Patris M et al, Citalopram vs. fluoxetine: a double-blind, controled,
multicenter, phase III trial in patients with unipolar major depression
treated in general practice. Int Clin Psychopharmacol, 1996, 11:129-36
20 Ekselius L et al, A double-blind multicenter trial comparing sertraline
and citalopram in patient with major depression treated in general
practice. Int Clin Psychopharmacol, 1997, 12: 323-31
21 Rosenberg et al, Citalopram and imipramin in the treatment of depressive
patients in general practice: a Nordic multicentre clinical study.
Int Clin Psychopharmacology, 1994 Mar, Suppl.1:41-8
22 Lader M, Citalopram - a new antidepressant. Primary Care Psychiatry,
1996, 2:49-58
23 Lader M et al, The effect of citalopram in single and repeated
doses and with alcohol on physiological and psychological measures
in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol, 1986, 31:183-90
24 Fairweather DB et al, Citalopram compared to dothiepin and placebo:
effects on cognitive function and psychomotor performance. Hum. Psychopharmacol,
1997, 12: 119-26
25 Montgomery SA et al, A 24-week study of 20 mg citalopram, 40 mg
citalopram, and placebo in the prevention of relapse of major depression.
Internat Clin Psychopharmacology, 1993, 8: 181-8
26 Grundemar et al, Symptoms and signs of severe citalopram overdose.
Lancet, 1997, 348:1602
27 Balldin J et al, Effect of citalopram on alcohol intake in heavy
drinkers. Alcoholism Clin Experiment Research, 1994,18(5): 1133-1136
28 Peter H et al, Bedeutung des zentralen Serotoninsystems bei Alkoholabhangigkeit
und therapeutische Konsequenzen. Fortschr Neurol Psychiatr, 1998,
66(10): 459-65
29 Irwin MM et al, Clinical importance of age at onset in type 1 and
type 2 primary alcoholics. Arch Gen Psychiatry, 1990, 47: 320-4
30 Tiihonen J et al, Citalopram in the treatment of alcoholism: a
double-blind placebo-controlled study. Pharmacopsychiatry, 1996, 29:
27-29
31 Angelone SM et al, Effect of fluvoxamine and citalopram in maintaining
abstinence in a sample of italian detoxified alcoholics. Alcohol Alcoholism,
1998, 33: 151-6
32 Lesch OM, Walter H, Subtypes of alcoholism and their role in therapy.
Alcohol Alcohol Suppl 1996 Mar, 1: 63-7
33 Anton RF, Neurobehavioural basis for the pharmacotherapy of alcoholism:
current and future directions. Alcohol Alcohol, 1996, 31 Suppl1: 43-53
34 Dencker SJ et al, Rapid neuroleptization in alcohol withdrawl states.
Nord Psykiatr Tidsskr, 1982, 341-4
35 Gruber AJ, Cole JO, Antidepressant effects of flupentixol. Pharmacotherapy,
1991, 11(6): 450-9
36 Johnson DAW, Symptom response in a double-blind comparison of flupenthixol,
nortriptyline and diazepam in neurotic depression. IBID, 1983,4(1):
19-28
37 Young JPR et al, A controlled comparison of flupenthixol and amitriptylin
in depressed outpatients. Brit Med J, 1076, 1: 1116-8
38 Wheatley DP, Antidepressant effects of flupenthixol compared to
mianserin. IBID, 1983, 4, Suppl 1: 5-12
39 Trimble MR, Robertson MR, Flupenthixol in depression. J Affect
Disord, 1983, 5: 81-9
40 Nastico G et al, Flupenthixol in depression. Acta Neurol (Napoli)
1975, 30: 102-8
41 Soyka M, Sand P, Successful treatment with flupenthixol decanoate
of a patient with both schizophrenia and alcoholism. Pharmacopsychiatry,
1995 Mar, 28(2): 64-5
42 Mattila MJ et al, Objective and subjective assessments of the effects
of flupenthixol and benzodiazepines on human psychomotor performance.
Psychopharmacology, 1988, 95:323-8
43 Fjalland B, Boeck V, Neuroleptic blockade of the effect of various
neurotransmitter substances. Acta Pharmacol Toxicol, 1978, 206-11
44 Meyers C et al, Psychosomatic disorders in general practice: comparisons
of treatment with flupenthixol, diazepam and sulperid. Pharmatherapeutica,
1985, 4: 244-50
45 Havton et al, Deliberate self harm: systematic review of efficacy
of psychosocial and pharmacological treatment in preventing repetition.
BMJ, 1998 Aug, 15, 317: 441-7
46 Montgomery SA et al, Pharmacotherapy in the prevention of suicidal
behavior. J Clin Psychopharmacol, 1992, 12(Suppl 2): 27-31
47 Hamilton BA, Flupenthixol and fluvoxamine in mild to moderate depression:
a comparison in general practice. Pharmacotherapeutica, 1989, 5(5):
292-7
48 Gavin FH et al, Outpatient treatment of "Crack" cocaine
smoking with flupenthixol decanoate. Arch Gen Psychiatry, 1989, 46:
322-5
49 Lepola U, Alcohol and depression in panic disorder. Acta Psychiatr
Scand, 1994, Suppl, 89, 377: 33-5
50 Wade AG et al The effect of citalopram in panic disorder. Br J
Psychiatry, 1997, 170: 549-53
ВВЕРХ
|
